Vitamina D: ¿Es efectiva para la prevención o tratamiento de COVID-19? Parte 2
Dra. Andrea Olmos-Ortiz
Depto. de Inmunobioquímica. Instituto Nacional de Perinatología
Dra. Lorenza Díaz Nieto
Depto. de Biología de la Reproducción. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
Dra. María del Pilar Flores Espinosa
Depto. de Inmunobioquímica. Instituto Nacional de Perinatología
Dra. Verónica Zaga-Clavellina
Depto. de Fisiología y Desarrollo Celular. Instituto Nacional de Perinatología
En la primera parte de este artículo hablamos sobre uno de los mecanismos que tiene la vitamina D en el organismo que la hacen una herramienta para prevenir o tratar la enfermedad por la COVID-19.
El segundo mecanismo es la inducción de la respuesta de defensa innata. La inmunidad innata involucra distintas respuestas que el cuerpo utiliza como mecanismos de protección para enfrentar de manera inmediata a cualquier reto infeccioso. Una de estas respuestas consiste en la producción de péptidos con actividad antimicrobiana. Hay un gran cúmulo de evidencias del papel inductor de péptidos antimicrobianos por la VD, particularmente sobre catelicidina, beta defensinas 2 y 3 (HBD-2, HBD-3) y la psoriasina (S100A9) en diversos tipos celulares [39,40], incluido el epitelio alveolar, donde el tratamiento con calcitriol resultó en mayor expresión de catelicidina [41]. Por lo tanto, el calcitriol promueve la síntesis de péptidos antimicrobianos que destruyen la membrana celular bacteriana y la envoltura o cápside de distintos virus (incluido el SARS-CoV-2), previniendo el establecimiento localizado de agentes infecciosos en la vía aérea. Además, como ya se mencionó, el calcitriol ejerce actividad antiinflamatoriaen múltiples tipos celulares que no forman parte del sistema inmune profesional, como la mucosa del tracto respiratorio. En esta última se observó que la suplementación con D3 o calcitriol disminuyó el perfil inflamatorio de pacientes con fibrosis pulmonar crónica [42]. De forma similar, a nivel experimental el tratamiento con calcitriol disminuyó la secreción de citocinas proinflamatorias en células epiteliales pulmonares infectadas con varios virus respiratorios [43]. Asimismo, el calcitriol regula la actividad de otras células del sistema inmune innato. Particularmente, se ha demostrado que el calcitriol disminuye la activación de neutrófilos y su reclutamiento hacia los pulmones inflamados, que es un signo de daño alveolar frecuentemente observados en los pacientes con COVID-19 [44].
Por último, el tercer mecanismo es el de inmunidad adaptativa. Los linfocitos T, activados por estímulos infecciosos, muestran una alta secreción de citocinas proinflamatorias [45] y la secreción de estas citocinas disminuye significativamente después del tratamiento con calcitriol. De esta forma, el calcitriol evita que se desarrolle una respuesta inflamatoria exacerbada secundaria a la infección, por lo que podría limitar la tormenta de citocinas que se asocia al COVID-19 y que precede al síndrome de estrés respiratorio [46].
Considerando todo lo descrito, se comenzó a explorar la suplementación con VD en el manejo clínico de los pacientes con COVID-19, en especial en aquellos que requieren de hospitalización. Al suplementar con D3, se pueden obtener los efectos benéficos del calcitriol a través de un aumento de la concentración en sangre de este metabolito. En el cuerpo, el suplemento de D3 viaja hacia el hígado en donde se transforma en calcidiol. Este calcidiol posteriormente viaja a distintas células (incluidas las células del epitelio pulmonar) en donde es localmente biotransformado hacia calcitriol. El nuevo calcitriol sintetizado puede entonces activar distintos mecanismos de defensa que culminan en: 1) protección contra el daño pulmonar por el estrés respiratorio; 2) menor riesgo de tormenta de citocinas y quimiocinas; y 3) mantenimiento de la integridad de la barrera pulmonar epitelial [47–50].
Desafortunadamente, a la fecha se dispone de pocos estudios en el área de la intervención clínica con VD en pacientes con COVID-19. Una de las mayores complicaciones metodológicas es que, como ya se mencionó, la mayoría de los pacientes son deficientes o insuficientes en VD. Debido a la naturaleza liposoluble de esta vitamina, puede llevar varias semanas o meses el incrementar los niveles de calcidiol hasta concentraciones de suficiencia, haciendo uso de las dosificaciones convencionales (800 – 5000UI D3/día). Por tal motivo, es común observar que en las investigaciones se use el esquema de megadosis de D3 (80,000 – 200,000 UI de forma diaria, semanal, mensual o bimestral) con la intención de subir rápidamente los niveles de VD. También es común observar la suplementación directa con calcidiol o calcitriol. En la Tabla 1 se describen los resultados observados en los ensayos de intervención clínica (con los que se cuenta hasta ahora) con VD en pacientes con COVID-19.
Tabla 1. Ensayos de intervención clínica con VD en pacientes con COVID-19
| Población | Esquema de intervención | Hallazgo | Referencia |
| Pacientes hospitalizados con COVID-19 | 5,000 UI D3/ día durante 2 semanas | menor tiempo para lograr la recuperación clínica | [51] |
| Pacientes hospitalizados con COVID-19 y deficiencia en VD | 60,000 UI día durante 7 días | menor tiempo de positividad a la infección por SARS-CoV-2 | [52] |
| Pacientes hospitalizados con COVID-19 | 530 mg calcidiol al ingreso. 260 mg calcidiol los días 3, 7, 14, 21 y 28 post-ingreso | menor riesgo de admisión a la UCI y menor mortalidad por COVID-19 | [53] |
| Pacientes geriátricos (> 80 años) hospitalizados con COVID-19 | 50,000 UI D3/ mes.80,000 – 200,000 UI D3/ 2 – 3 meses | menor mortalidad por COVID-19 | [54] |
| Pacientes hospitalizados con COVID-19 y deficiencia/ insuficiencia en VD | 20,000 – 50,000 UI D3 al día o a la semana | menor mortalidad por COVID-19 | [55] |
| Pacientes hospitalizados con COVID-19 | 0.5 mg calcitriol/ día durante 14 días | mejora en la saturación de oxígeno, y menor necesidad de asistencia con tanque de oxígeno | [56] |
| Pacientes hospitalizados con COVID-19 y deficiencia/ insuficiencia en VD | 60,000 UI D3/día durante 8 a 10 días | reducción de marcadores inflamatorios en sangre (PCR, IL-6, índice N/L) | [57] |
| Pacientes hospitalizados con COVID-19 y deficiencia/ insuficiencia en VD | 25 mg calcidiol/día durante 60 días | menor índice N/L (asociado con menor ingreso a UCI y menor mortalidad) | [58] |
| Pacientes varones > 60 años que tuvieron diagnóstico reciente de COVID-19 | 2,000 UI D3/día durante 6 semanas | menor catabolismo muscular (pérdida de masa muscular) | [59] |
Como se puede observar en la tabla, no hay consenso en el esquema de intervención: metabolito usado (D3, calcidiol o calcitriol), tiempo de consumo, o periodicidad (diaria, semanal, mensual, bimestral). En consecuencia, se dificulta poder emitir una sugerencia clínica generalizada para los pacientes. Considerando los datos disponibles, parece que la mejor recomendación es monitorear los niveles de calcidiol en sangre y, en caso de deficiencia hacer uso de la suplementación para poder llegar a valores de suficiencia en VD. No obstante, se debe tener cautela con la suplementación excesiva de VD, especialmente durante largos periodos, ya que esto puede derivar en hipercalcemia y otras complicaciones asociadas. El continuo monitoreo en el estado de VD y la correcta vigilancia intrahospitalaria pueden ayudar a alcanzar la meta de niveles óptimos de VD y, a la vez, proporcionar distintosefectos benéficos a los pacientes con COVID-19, como: menor riesgo de mortalidad por esta enfermedad, control del estado inflamatorio, menor pérdida de masa muscular y mejores parámetros respiratorios.
En conclusión, el estado nutricio de la VD es un marcador útil en la población general para conocer el riesgo de infección por SARS-CoV-2 y poder indicar la suplementación con miras a prevenir la infección. Por ende, los principales efectos benéficos de mantener suficiencia de VD se pueden apreciar en la población con COVID-19 y en especial en aquellos con comorbilidades que pudieran agravar el cuadro patológico. La suplementación con D3 en personas con COVID-19 puede ser un recurso sencillo y económico, que ayude a mejorar el pronóstico de estos pacientes. Por supuesto, la suplementación con VD sólo debe ser considerada de forma complementaria y de ninguna manera puede reemplazar las medidas sanitarias que ahora existen contra el COVID-19, incluido el distanciamiento social, el uso de la mascarilla, la higiene de manos y la vacunación.
1. Wang, C.C.; Prather, K.A.; Sznitman, J.; Jimenez, J.L.; Lakdawala, S.S.; Tufekci, Z.; Marr, L.C. Airborne Transmission of Respiratory Viruses. Science 2021, 373.
2. Maretzke, F.; Bechthold, A.; Egert, S.; Ernst, J.B.; van Lent, D.M.; Pilz, S.; Reichrath, J.; Stangl, G.I.; Stehle, P.; Volkert, D.; et al. Role of Vitamin D in Preventing and Treating Selected Extraskeletal Diseases—an Umbrella Review. Nutrients 2020, 12.
3. Holick, M.F.; Binkley, N.C.; Bischoff-Ferrari, H.A.; Gordon, C.M.; Hanley, D.A.; Heaney, R.P.; Murad, M.H.; Weaver, C.M. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011, 96.
4. Olmos-Ortiz, A.; Avila, E.; Durand-Carbajal, M.; Díaz, L. Regulation of Calcitriol Biosynthesis and Activity: Focus on Gestational Vitamin D Deficiency and Adverse Pregnancy Outcomes. Nutrients 2015, 7.
5. Muller, K.; Svenson, M.; Bendtzen, K. 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 and a Novel Vitamin D Analogue MC 903 Are Potent Inhibitors of Human Interleukin 1 in Vitro. Immunology Letters 1988, 17, doi:10.1016/0165-2478(88)90012-0.
6. Smith, J.; Jenkins, A.S.; Caine, S.; Boyle, I.T. The Influence of Calciotrophic Hormones on Lymphocyte Transformation and Interleukin-2 Production in Human Mononuclear Cells. Journal of clinical & laboratory immunology 1990, 33.
7. Lemire, J.M. Immunomodulatory Role of 1,25‐dihydroxyvitamin D3. Journal of Cellular Biochemistry 1992, 49, doi:10.1002/jcb.240490106.
8. Zhou, Y.F.; Luo, B.A.; Qin, L.L.; Shidoji, Y. The Association between Vitamin D Deficiency and Community-Acquired Pneumonia: A Meta-Analysis of Observational Studies. Medicine (United States) 2019, 98, doi:10.1097/MD.0000000000017252.
9. Martineau, A.R.; Jolliffe, D.A.; Greenberg, L.; Aloia, J.F.; Bergman, P.; Dubnov-Raz, G.; Esposito, S.; Ganmaa, D.; Ginde, A.A.; Goodall, E.C.; et al. Vitamin D Supplementation to Prevent Acute Respiratory Infections: Individual Participant Data Meta-Analysis. Health Technology Assessment 2019, 23, doi:10.3310/hta23020.
10. Pham, H.; Rahman, A.; Majidi, A.; Waterhouse, M.; Neale, R.E. Acute Respiratory Tract Infection and 25-Hydroxyvitamin D Concentration: A Systematic Review and Meta-Analysis. International Journal of Environmental Research and Public Health 2019, 16.
11. Cariolou, M.; Cupp, M.A.; Evangelou, E.; Tzoulaki, I.; Berlanga-Taylor, A.J. Importance of Vitamin D in Acute and Critically Ill Children with Subgroup Analyses of Sepsis and Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMJ Open 2019, 9.
12. Grant, W.B.; Lahore, H.; McDonnell, S.L.; Baggerly, C.A.; French, C.B.; Aliano, J.L.; Bhattoa, H.P. Evidence That Vitamin d Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and Covid-19 Infections and Deaths. Nutrients 2020, 12.
13. Panarese, A.; Shahini, E. Letter: Covid-19, and Vitamin D. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2020, 51.
14. Jakovac, H. COVID-19 and Vitamin D-Is There a Link and an Opportunity for Intervention? American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism 2020, 318.
15. Martín Giménez, V.M.; Inserra, F.; Tajer, C.D.; Mariani, J.; Ferder, L.; Reiter, R.J.; Manucha, W. Lungs as Target of COVID-19 Infection: Protective Common Molecular Mechanisms of Vitamin D and Melatonin as a New Potential Synergistic Treatment. Life Sciences 2020, 254.
16. Silberstein, M. Vitamin D: A Simpler Alternative to Tocilizumab for Trial in COVID-19? Medical Hypotheses 2020, 140.
17. Ebadi, M.; Montano-Loza, A.J. Perspective: Improving Vitamin D Status in the Management of COVID-19. European Journal of Clinical Nutrition 2020, 74.
18. Rhodes, J.M.; Subramanian, S.; Laird, E.; Kenny, R.A. Editorial: Low Population Mortality from COVID-19 in Countries South of Latitude 35 Degrees North Supports Vitamin D as a Factor Determining Severity. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2020, 51.
19. Kara, M.; Ekiz, T.; Ricci, V.; Kara, Ö.; Chang, K.V.; Özçakar, L. “Scientific Strabismus” or Two Related Pandemics: Coronavirus Disease and Vitamin D Deficiency. British Journal of Nutrition 2020, 124, doi:10.1017/S0007114520001749.
20. Bassatne, A.; Basbous, M.; Chakhtoura, M.; el Zein, O.; Rahme, M.; El-Hajj Fuleihan, G. The Link between COVID-19 and VItamin D (VIVID): A Systematic Review and Meta-Analysis. Metabolism: Clinical and Experimental 2021, 119, doi:10.1016/j.metabol.2021.154753.
21. Borsche, L.; Glauner, B.; Mendel, J. von COVID-19 Mortality Risk Correlates Inversely with Vitamin D3 Status, and a Mortality Rate Close to Zero Could Theoretically Be Achieved at 50 Ng/ML 25(OH)D3: Results of a Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2021, 13.
22. Ghasemian, R.; Shamshirian, A.; Heydari, K.; Malekan, M.; Alizadeh-Navaei, R.; Ebrahimzadeh, M.A.; Ebrahimi Warkiani, M.; Jafarpour, H.; Razavi Bazaz, S.; Rezaei Shahmirzadi, A.; et al. The Role of Vitamin D in the Age of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. International Journal of Clinical Practice 2021, 75, doi:10.1111/ijcp.14675.
23. Jolliffe, D.A.; Camargo, C.A.; Sluyter, J.D.; Aglipay, M.; Aloia, J.F.; Ganmaa, D.; Bergman, P.; Bischoff-Ferrari, H.A.; Borzutzky, A.; Damsgaard, C.T.; et al. Vitamin D Supplementation to Prevent Acute Respiratory Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of Aggregate Data from Randomised Controlled Trials. The Lancet Diabetes and Endocrinology 2021, 9, doi:10.1016/S2213-8587(21)00051-6.
24. Kaya, M.O.; Pamukçu, E.; Yakar, B. The Role of Vitamin D Deficiency on COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Epidemiology and health 2021, 43, doi:10.4178/epih.e2021074.
25. Kazemi, A.; Mohammadi, V.; Aghababaee, S.K.; Golzarand, M.; Clark, C.C.T.; Babajafari, S. Association of Vitamin D Status with SARS-CoV-2 Infection or COVID-19 Severity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition 2021, 12.
26. Liu, N.; Sun, J.; Wang, X.; Zhang, T.; Zhao, M.; Li, H. Low Vitamin D Status Is Associated with Coronavirus Disease 2019 Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. International Journal of Infectious Diseases 2021, 104.
27. Munshi, R.; Hussein, M.H.; Toraih, E.A.; Elshazli, R.M.; Jardak, C.; Sultana, N.; Youssef, M.R.; Omar, M.; Attia, A.S.; Fawzy, M.S.; et al. Vitamin D Insufficiency as a Potential Culprit in Critical COVID-19 Patients. Journal of Medical Virology 2021, 93.
28. Oscanoa, T.J.; Amado, J.; Vidal, X.; Laird, E.; Ghashut, R.A.; Romero-Ortuno, R. The Relationship between the Severity and Mortality of SARS-COV-2 Infection and 25-Hydroxy Vitamin D Concentration – a Metaanalysis. Advances in Respiratory Medicine 2021, 89, doi:10.5603/ARM.a2021.0037.
29. Rawat, D.; Roy, A.; Maitra, S.; Shankar, V.; Khanna, P.; Baidya, D.K. “Vitamin D Supplementation and COVID-19 Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis.” Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews 2021, 15.
30. Shah, K.; Saxena, D.; Mavalankar, D. Vitamin D Supplementation, COVID-19 and Disease Severity: A Meta-Analysis. QJM 2021, 114, doi:10.1093/qjmed/hcab009.
31. Szarpak, L.; Rafique, Z.; Gasecka, A.; Chirico, F.; Gawel, W.; Hernik, J.; Kaminska, H.; Filipiak, K.J.; Jaguszewski, M.J.; Szarpak, L. A Systematic Review and Meta-Analysis of Effect of Vitamin D Levels on the Incidence of COVID-19. Cardiology Journal 2021, 28, doi:10.5603/CJ.a2021.0072.
32. Teshome, A.; Adane, A.; Girma, B.; Mekonnen, Z.A. The Impact of Vitamin D Level on COVID-19 Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Public Health 2021, 9.
33. Petrelli, F.; Luciani, A.; Perego, G.; Dognini, G.; Colombelli, P.L.; Ghidini, A. Therapeutic and Prognostic Role of Vitamin D for COVID-19 Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis of 43 Observational Studies. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2021, 211, doi:10.1016/j.jsbmb.2021.105883.
34. Chiodini, I.; Gatti, D.; Soranna, D.; Merlotti, D.; Mingiano, C.; Fassio, A.; Adami, G.; Falchetti, A.; Eller-Vainicher, C.; Rossini, M.; et al. Vitamin D Status and SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 Clinical Outcomes. Frontiers in Public Health 2021, 9.
35. Dror, A.A.; Morozov, N.G.; Daoud, A.; Namir, Y.; Orly, Y.; Shachar, Y.; Lifshitz, M.; Segal, E.; Fischer, L.; Mizrachi, M.; et al. Pre-Infection 25-Hydroxyvitamin D3 Levels and Association with Severity of COVID-19 Illness. medRxiv 2021.
36. Zdrenghea, M.T.; Makrinioti, H.; Bagacean, C.; Bush, A.; Johnston, S.L.; Stanciu, L.A. Vitamin D Modulation of Innate Immune Responses to Respiratory Viral Infections. Reviews in Medical Virology 2017, 27.
37. Akcan, F.A.; Dündar, Y.; Akcan, H.B.; Uluat, A.; Cebeci, D.; Ünlü, İ. Evaluation of Nasal Mucociliary Clearance Time in Patients with Vitamin-D Deficiency. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology 2019, 276, doi:10.1007/s00405-019-05286-y.
38. Li, W.; Dong, H.; Zhao, H.; Song, J.; Tang, H.; Yao, L.; Liu, L.; Tong, W.; Zou, M.; Zou, F.; et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Prevents Toluene Diisocyanate-Induced Airway Epithelial Barrier Disruption. International Journal of Molecular Medicine 2015, 36, doi:10.3892/ijmm.2015.2214.
39. Olmos-Ortiz, A.; García-Quiroz, J.; Avila, E.; Caldiño-Soto, F.; Halhali, A.; Larrea, F.; Díaz, L. Lipopolysaccharide and CAMP Modify Placental Calcitriol Biosynthesis Reducing Antimicrobial Peptides Gene Expression. American Journal of Reproductive Immunology 2018, 79, doi:10.1111/aji.12841.
40. Carlberg, C. Vitamin D Signaling in the Context of Innate Immunity: Focus on Human Monocytes. Frontiers in Immunology 2019, 10.
41. Yim, S.; Dhawan, P.; Ragunath, C.; Christakos, S.; Diamond, G. Induction of Cathelicidin in Normal and CF Bronchial Epithelial Cells by 1,25-Dihydroxyvitamin D3. Journal of Cystic Fibrosis 2007, 6, doi:10.1016/j.jcf.2007.03.003.
42. Olszowiec-Chlebna, M.; Koniarek-Maniecka, A.; Brzozowska, A.; Błauż, A.; Rychlik, B.; Stelmach, I. Vitamin D Inhibits Pro-Inflammatory Cytokines in the Airways of Cystic Fibrosis Patients Infected by Pseudomonas Aeruginosa- Pilot Study. Italian Journal of Pediatrics 2019, 45, doi:10.1186/s13052-019-0634-x.
43. Greiller, C.L.; Martineau, A.R. Modulation of the Immune Response to Respiratory Viruses by Vitamin D. Nutrients 2015, 7.
44. Agraz-Cibrian, J.M.; Giraldo, D.M.; Urcuqui-Inchima, S. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Induces Formation of Neutrophil Extracellular Trap-like Structures and Modulates the Transcription of Genes Whose Products Are Neutrophil Extracellular Trap-Associated Proteins: A Pilot Study. Steroids2019, 141, doi:10.1016/j.steroids.2018.11.001.
45. Prietl, B.; Treiber, G.; Pieber, T.R.; Amrein, K. Vitamin D and Immune Function. Nutrients 2013, 5.
46. Coperchini, F.; Chiovato, L.; Croce, L.; Magri, F.; Rotondi, M. The Cytokine Storm in COVID-19: An Overview of the Involvement of the Chemokine/Chemokine-Receptor System. Cytokine and Growth Factor Reviews 2020, 53.
47. Xiao, D.; Li, X.; Su, X.; Mu, D.; Qu, Y. Could SARS-CoV-2-Induced Lung Injury Be Attenuated by Vitamin D? International Journal of Infectious Diseases 2021, 102.
48. Xu, J.; Yang, J.; Chen, J.; Luo, Q.; Zhang, Q.; Zhang, H. Vitamin D Alleviates Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury via Regulation of the Renin-Angiotensin System. Molecular Medicine Reports 2017, 16, doi:10.3892/mmr.2017.7546.
49. Shi, Y.Y.; Liu, T.J.; Fu, J.H.; Xu, W.; Wu, L.L.; Hou, A.N.; Xue, X.D. Vitamin D/VDR Signaling Attenuates Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury by Maintaining the Integrity of the Pulmonary Epithelial Barrier. Molecular Medicine Reports 2016, 13, doi:10.3892/mmr.2015.4685.
50. Zheng, S.X.; Yang, J.X.; Hu, X.; Li, M.; Wang, Q.; Dancer, R.C.A.; Parekh, D.; Gao-Smith, F.; Thickett, D.R.; Jin, S.W. Vitamin D Attenuates Lung Injury via Stimulating Epithelial Repair, Reducing Epithelial Cell Apoptosis and Inhibits TGF-β Induced Epithelial to Mesenchymal Transition. Biochemical Pharmacology 2020, 177, doi:10.1016/j.bcp.2020.113955.
51. Sabico, S.; Enani, M.A.; Sheshah, E.; Aljohani, N.J.; Aldisi, D.A.; Alotaibi, N.H.; Alshingetti, N.; Alomar, S.Y.; Alnaami, A.M.; Amer, O.E.; et al. Effects of a 2-Week 5000 Iu versus 1000 Iu Vitamin D3 Supplementation on Recovery of Symptoms in Patients with Mild to Moderate Covid-19: A Randomized Clinical Trial. Nutrients 2021, 13, doi:10.3390/nu13072170.
52. Rastogi, A.; Bhansali, A.; Khare, N.; Suri, V.; Yaddanapudi, N.; Sachdeva, N.; Puri, G.D.; Malhotra, P. Short Term, High-Dose Vitamin D Supplementation for COVID-19 Disease: A Randomised, Placebo-Controlled, Study (SHADE Study). Postgraduate Medical Journal 2020, doi:10.1136/postgradmedj-2020-139065.
53. Alcala‐diaz, J.F.; Limia‐perez, L.; Gomez‐huelgas, R.; Martin‐escalante, M.D.; Cortes‐rodriguez, B.; Zambrana‐garcia, J.L.; Entrenas‐castillo, M.; Perez‐caballero, A.I.; López‐carmona, M.D.; Garcia‐alegria, J.; et al. Calcifediol Treatment and Hospital Mortality Due to Covid‐19: A Cohort Study. Nutrients 2021, 13, doi:10.3390/nu13061760.
54. Annweiler, C.; Beaudenon, M.; Simon, R.; Guenet, M.; Otekpo, M.; Célarier, T.; Gautier, J. Vitamin D Supplementation Prior to or during COVID-19 Associated with Better 3-Month Survival in Geriatric Patients: Extension Phase of the GERIA-COVID Study. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2021, 213, doi:10.1016/j.jsbmb.2021.105958.
55. Ling, S.F.; Broad, E.; Murphy, R.; Pappachan, J.M.; Pardesi-Newton, S.; Kong, M.F.; Jude, E.B. High-Dose Cholecalciferol Booster Therapy Is Associated with a Reduced Risk of Mortality in Patients with Covid-19: A Cross-Sectional Multi-Centre Observational Study. Nutrients2020, 12, doi:10.3390/nu12123799.
56. Elamir, Y.M.; Amir, H.; Lim, S.; Rana, Y.P.; Lopez, C.G.; Feliciano, N.V.; Omar, A.; Grist, W.P.; Via, M.A. A Randomized Pilot Study Using Calcitriol in Hospitalized COVID-19 Patients. Bone 2022, 154, doi:10.1016/j.bone.2021.116175.
57. Lakkireddy, M.; Gadiga, S.G.; Malathi, R.D.; Karra, M.L.; Raju, I.S.S.V.P.M.; Ragini; Chinapaka, S.; Baba, K.S.S.S.; Kandakatla, M. Impact of Daily High Dose Oral Vitamin D Therapy on the Inflammatory Markers in Patients with COVID 19 Disease. Scientific Reports 2021, 11, doi:10.1038/s41598-021-90189-4.
58. Grant, W.B.; Lordan, R. Vitamin D for COVID-19 on Trial: An Update on Prevention and Therapeutic Application. Endocrine Practice2021, 27.
59. Caballero-García, A.; Pérez-Valdecantos, D.; Guallar, P.; Caballero-Castillo, A.; Roche, E.; Noriega, D.C.; Córdova, A. Effect of Vitamin d Supplementation on Muscle Status in Old Patients Recovering from Covid-19 Infection. Medicina (Lithuania) 2021, 57, doi:10.3390/medicina57101079.
