El problema de la resistencia a los antibióticos

Dra. Ikuri Álvarez Maya

Biotecnología Médica y Farmacéutica

CIATEJ-CONAHCYT

MC Jordi Manuel Cabrera Gumbau

MC Iris Sarmiento Guàrdia

Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB)

Departamento de Genética y de Microbiología

Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)

No tomar las medicinas como indica el médico puede generar un problema aún más grande que el inicial. Si tuviste que acudir al doctor para curar una infección, entonces lo recomendable es tomar los medicamentos tal y como lo indica el profesional de la salud. 

Uno de los problemas que continúa creciendo es la resistencia a los antibióticos, que se le conoce como farmacorresistencia. Dentro de los mecanismos de defensa que los patógenos están desarrollando se encuentran las mutaciones (un cambio de la información en su secuencia del ADN). Algunas veces, solo es en uno de sus genes (pequeñas secuencias de ADN que codifican para una proteína) el que cambia; con ello evaden el mecanismo de acción del medicamento y de esta forma el antibiótico ya no tendrá efecto.

Además, algunas bacterias están pasando esa información de resistencia a su descendencia formándose líneas de cepas resistentes. La resistencia a los antibióticos y los agentes infecciosos es una carrera que no sabemos quién la ganará; varios tipos de bacterias están presentando resistencia a los antibióticos más utilizados. 

La tuberculosis en México

En comparación con países como la India o Sudáfrica, las cifras de tuberculosis en México son conservadoras (1). Sin embargo, el problema de la tuberculosis en México tiene un principal interés por el alto porcentaje de personas con diabetes en el país (10.3%). La diabetes se ha asociado con cambios en el estado inmunológico de los pacientes de tal forma que una persona con diabetes no tendrá el mismo nivel de respuesta a Mycobacterium tuberculosis (el agente causal de la tuberculosis) que una persona sin diabetes (2). 

Entonces, la tuberculosis se torna un problema de salud cuando se combina una serie de factores importantes tales como un estado inmunológico comprometido, como es el caso de comorbilidades como VIH, diabetes, o bien, un estado de desnutrición. Y si a estos factores se les añade falta de información, en algunos casos por el nivel de estudios, u otros factores sociales como alcoholismo, el resultado puede ser un incremento en el número de contagios de tuberculosis. 

La tuberculosis se considera una enfermedad curable, si el tratamiento se toma adecuadamente y, sobre todo, si se toma en su totalidad; de esa forma, la infección puede ser controlada y, en la mayoría de los casos, curada. Como tratamiento de primera línea la persona debe tomar principalmente dos medicamentos conocidos como Rifampicina e Isoniazida, a veces hasta por 6 meses. De ahí que algunas personas no realicen el tratamiento completo.

Afortunadamente, a la fecha se han desarrollados estrategias de laboratorio para detectar las cepas que contienen una o varias mutaciones que confieren resistencia a los antibióticos del tratamiento. 

La secuenciación genómica 

La secuencia de un organismo nos hace conocedores de la información genética que se transporta en su ADN (3). En el caso de los patógenos resistentes a antibióticos, parte de esta información está relacionada con dichas resistencias.

Estudiando el genoma de estos microorganismos, se pueden identificar rápidamente qué genes les están aportando la resistencia, o incluso es posible detectar integrones, elementos presentes en el ADN que permiten almacenar varios de dichos genes de resistencia a los antibióticos. Así trabajan los integrones, mecanismos genéticos que facilitan la resistencia a los antibióticos (4) y que producen multirresistencias, permitiéndoles así tolerar y sobrevivir a la acción de varios fármacos diferentes (5). 

Las técnicas de secuenciación pueden encontrar fácilmente cambios en las secuencias que estén asociados a resistencias, lo que tiene un papel clave en la vigilancia y el control epidemiológico de microorganismos como Mycobacterium tuberculosis (6). Resultan útiles para estudiar la presencia de mutaciones conocidas o incluso detectar rápidamente la aparición de nuevas variantes y estudiar sus efectos ante la adición de antibióticos.

Además, estas técnicas genéticas poseen un amplio potencial para poder ser incorporadas en un futuro como técnicas de diagnóstico de resistencias, ya sea como posible sustituto a las pruebas clínicas para diagnósticos moleculares, o para ser usadas, al menos, como un complemento para estos protocolos de diagnóstico. Falta esperar para saber si podrían, en ciertas ocasiones, sustituir también al cultivo bacteriano (6). 

Análisis bioinformático

El propio hecho de que la secuenciación se encuentre en su punto más alto hasta la actualidad, implica el desarrollo de avanzadas técnicas de computación capaces de hacer un análisis exhaustivo, a la par que cuidadoso, de los datos generados. De hecho, los datos generados por las secuenciaciones de última generación solían tener dos problemas mayoritarios, secuencias de lectura (reads) muy cortos y difíciles de procesar, y archivos de secuenciación muy pesados como para correrlos en poco tiempo. No obstante, debido a los últimos avances tanto en computación, como en las propias técnicas de secuenciación (Nanopore, por ejemplo), los tiempos tanto de secuenciación como de análisis de datos se han acortado exponencialmente, haciendo que esta técnica se esté implantando ya como el estándar en muchos análisis clínicos. Atrás quedarían pues, los tiempos en los que cultivar Mycobacterium spp. para realizar diagnósticos, podía demorar hasta 1 mes (7). Ahora pudiéramos tener resultados en menos de 72h. 

Esto principalmente es gracias a las increíbles bases de datos (bacterianas, víricas, fúngicas, entre otras) que se encuentra actualmente en constante desarrollo. En estas, se especifican desde genes patógenos o potencialmente patógenos, que nos pueden ayudar a discernir la peligrosidad real de la infección del paciente; hasta genes, o mutaciones, reconocidos como resistencia a antimicrobianos. Así, fácilmente, un paciente podría recibir el tratamiento más adecuado para su infección en cortísimos espacios de tiempo, que, en muchas ocasiones, supone la diferencia entre la vida y la muerte. 

Respecto al desarrollo de nuevos fármacos contra resistencias, también ha habido grandes avances. Actualmente, simplemente con la secuencia de un gen podemos generar la estructura proteica mutada (que en muchos casos es el origen de la resistencia al fármaco) y desarrollar una nueva variante del fármaco, que sea capaz de seguir haciendo su efecto (8). Todo esto, por tanto, se resume en brotes verdes en la lucha contra las resistencias, que, si bien solo dejan de ser brotes, con el suficiente ímpetu nos podrían dar la clave para ganar esta eterna lucha.

Referencias bibliográficas:

WHO Global tuberculosis report (2022). Retrieved Septembre 30 2023, from https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports/global-tuberculosis-report-2022

Secretaria de Salud México. Diabetes y tuberculosis el choche de dos epidemias (2018). Retrieved Septembre 30, 2023, from https://www.gob.mx/salud/articulos/diabetes-y-tuberculosis-el-choque-de-dos-epidemias-169313#:~:text=De%20acuerdo%20con%20la%20evidencia,los%20medicamentos%20contra%20la%20tuberculosis

Secuenciación del ADN. (2019). National Human Genome Research Institute. Retrieved October 2, 2023, from https://www.genome.gov/es/about-genomics/fact-sheets/Secuenciacion-del-ADN

Unidad de Cultura Científica y de la Innovación. (n.d.). Así trabajan los integrones, mecanismos genéticos que facilitan la resistencia a los antibióticos | Oficina de Transferencia de Resultados de Investigación. Universidad Complutense de Madrid. Retrieved October 2, 2023, from https://www.ucm.es/otri/noticias-asi-trabajan-los-integrones,-mecanismos-geneticos-que-facilitan-la-resistencia-a-los-antibioticos

Garza-Ramos, U., Silva-Sánchez, J., & Martínez-Romero, E. (2009). Genética y genómica enfocadas en el estudio de la resistencia bacteriana. Salud Pública de México, 51, s439–s446. http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0036-36342009000900009&lng=es&nrm=iso&tlng=es

Comas, I., & Gil, A. (2016). Secuenciación masiva para el diagnóstico y la epidemiología de tuberculosis. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, 34, 32–39. https://doi.org/10.1016/S0213-005X(16)30217-8

Manish Boolchandani, Alaric W. D’Souza  Gautam Dantas (2019). Sequencing-based methods and resources to study antimicrobial resistance. https://doi.org/10.1038/s41576-019-0108-4

Leticia M. F. Bertoline, Angélica N. Lima, Jose E. Krieger, and Samantha K. Teixeira (2023).  Before and after AlphaFold2: An overview of protein structure prediction. doi.org/10.3389/fbinf.2023.1120370